然而。克莱顿－布尔沃条约是一个充满妥协和折衷地外交文件，存在许多漏洞，它虽然使未来的巴拿马运河中立化，但文字含糊不清、模棱两可，执行中存在极大的争议。1850年，美国耗资750万美元在巴拿马地峡修建连接两大洋的铁路，历时五年完工，1849年，一家美国公司准备开凿以格雷敦为终点地横贯尼加拉瓜的运河时，英国人援引克莱顿－布尔沃条约，指责美国侵犯了受英国保护的印第安人莫斯基托王国的合法权益，致使工程下马，这个挫折让美国人认识到也许在巴拿马地峡开凿运河是一个更为合算的选择。
按照美国与新格拉纳达签订的条约，从1846起，美国公民获得穿过巴拿马地峡的权力，潮水般涌来地美国游客带来了美元，但在对北方强邻怀有恐惧的巴拿马人看来，这种经济上的输血却几近侵略，发生的一起看似偶然的流血事件就是证明。
当415，一名美国人在巴拿马火车站购买西瓜时与摊主发生纠纷，拒付货款，双方遂起争端，由于围观的巴拿马人和美国人情绪激动，冲突很快演变成一场持续数小时的枪战。作客的美国人自然难讨便宜，死伤31人，巴拿马方面伤亡15人。事件发生后，美国的特派全权使警告新格拉纳达政府：如果拒绝迅速赔偿损失，美国将立即占领巴拿马地峡。对此，新格拉纳达总统的回答很简单，但却形象地反映了弱小民族的微妙心态：
硬要使任何一个地峡的过客有权向我们的公民开枪，而我们的公民必须逆来顺受，这是极不公平的，也是飞扬跋扈的，容忍这种屈辱的民族是不配生存的！
然而，爱国的冲动和激情的表白无法掩饰国家的虚弱。7月，国巡洋舰“独立”号和“圣玛丽”号驶抵巴拿马，9月19日，160美国海军陆战队员登陆，占领了巴拿马火车站，这才让激动的新格林纳达政府平静下来。
1857年2。两国开始谈判，美国代表提出巴拿马城与科隆城应成为自治地自由港。两国共管以巴拿马铁路为中心的宽40公里地地峡，巴拿马湾的某些岛屿要割让给美国，赔偿美国公民在事件中的一切损失。美国代表也表示，如果新格拉纳达政府接受这些条件，美国愿支付美元作为补偿。然而，新格林纳达政府显得毫无诚意，除赔偿外。它拒绝接受其它条件，谈判一直拖延到1865美国南北战争结束后，才正式达成条约，1861年已改名为哥伦比亚。元。
1867年1月23，因1848年的条约行重新谈判。12，哥伦比亚将新约草案交给美国审议，该条约规定：哥伦比亚同意美国承建巴拿马运河。提供修建运河的地区，对未来运河的中立，由两国实行共同防御，但此时地美国忙于南北战争的重建和年的总统选举。因此迟至1869年1月14，条约才正式签署。
按照这份新约，哥伦比亚将巴拿马运河开凿权及运河地区租让给美国，租期100。期满后归还哥伦比亚，美国政府不得将租让权转让给它国，仅可转让给私营公司。浮躁的哥伦比亚舆论认为条约迁就了美国的利益，群情激奋，3，哥伦比亚国会否决了这个条约。
1870年1月，两国签订了一个补充条款。规定美国军舰可以随时通过运河而对美国的交战国则实行关闭政策，哥伦比亚舆论又认为这一条款事实上使哥伦比亚成了美国的军事盟友，要求修改，结果被美方拒绝。美国的强硬态度令哥伦比亚政府感到失望，哥伦比亚舆论则认为，山姆大叔根本不急于修建运河，而只是对独霸运河区感兴趣。
为了“惩罚”美国，哥政府改弦更张，转而把目光投向欧洲大陆，开始积极与欧洲国家商讨开凿运河的可行性，恰逢1869年，由法国主导地苏伊士运河通航，欧洲金融资本顺理成章地将目光转移到中美洲。1876年，由法国控制的洋际运河工程国巴拿马运河的开凿进行相关论证，此举得到了哥伦比亚政府的认可。
不久，协会派出以法国军官吕西安。怀斯中尉为首地调查团赴巴拿马进行实地考察，怀斯的活动能力很强，18783月20日，他居然以协会的名义成功地与哥伦比亚政府达成了由法国来承建巴拿马运河的协议。规定：协会必须在五年内组成运河工程公司并完成运河工程地勘测，从
开始的12年内应当建成巴拿马运河；运河通航后，哥每年可从运河公司的收益中按比例提成，头25年为每年5%，此后三个25分别为6%、7%、8%，25美元，租让期为期满后运河即归哥伦比亚政府所有，期满以前，租让权可转给其它公司，但不得转让给其它大国政府。
1879年5，协会邀请因规划组织开凿苏伊士运河而声名鹊起的法国著名外交官费尔南德。德。雷赛布为主席，召开了审议巴拿马运河问题的国际会议，英、美、德等国的代表也分别与会，会议不顾美国代表的强烈反对，通过了开凿巴拿马运河地决定。7月5日，法国洋际运河工程总公司正式成立，得到开凿运河的租让权，开始积极筹备运河工程。
费尔南德。雷赛布与巴拿马运河
在雷赛布的领导下，法国洋际运河公司经过数年的准备，制定了8施工方案，最后定于1883年2，正式动工开凿巴拿马运河，整个工程由雷赛布本人亲自主持，这使欧洲的投资者深怀信心。雷赛布是职业外交家，1825年以来，历任驻里斯本副领事>|:事、巴塞罗那总领事，最后升至驻马德里公使，因为曾在埃及、突尼斯长期工作，雷赛布在阿拉伯世界中享有相当高的威信。1854年，埃及督赛义德帕夏授权雷赛布开凿苏伊士运河。雷赛布详细研究了拿破仑远征埃及期间，法国工程师勒佩尔对苏伊士地峡的考察报告。定下了在地中海和红海之间开辟直接通道地施工方案。由于准备充分、资金到位，运河的工程进展顺利，1859425日动工，到1869年11月17日苏伊士运河就正式通航了。
苏伊士运河地成功修建，使雷赛布的声誉达到顶峰，他成为法兰西学院院士、法国科学院院士、得到荣誉军团大十字勋章和印度星形勋章，英国皇室授予他伦敦荣誉市民称号。往昔的成功令雷赛布十分陶醉。他机械地照搬修建苏伊士运河的成功经验，而对巴拿马的特殊地形估计不足，在没有详细调研的基础上草率地制定了施工方案，结果酿成了一场灾难。
巴拿马地峡是热带雨林气候，潮湿闷热、丛林密布、交通闭塞、地形复杂，基础设施落后，缺乏起码的施工条件，当来自55个:工大军进驻之后，人们才发现那里简直是一个人间地狱：参天的密林中毒虫遍布。令人难以容忍，炎热的天气使可怕的疫病蔓延开来，夺走了大批工人和技术人员的生命，在加通水闸附近的希望之山上。林立的墓碑令人不寒而栗。
比炎热气候和恶劣环境更可怕的是人为的失误，起初，雷赛布照搬苏伊士运河地经验，认为可以利用巴拿马地峡众多的湖泊修建一条海平式运河。谁知施工四年之后，傲慢的法国人才发现巴拿马地峡临太平洋一端的海面，要比加勒比海一端高出56米，根本无法修建。=河，这个过迟地发现给法国洋际运河公司以致命的打击。
最令雷赛布烦心的还有美国人的拆台，运河地设计走向与美国人经营的巴拿马铁路平行，这主要是为了便于运输物资。但美国人根本不予配合。铁路部门对运河物资的配送百般设障，消极对待，最后逼得法国运河公司不得不以2550万美元的天价买l:0万美元的铁路，但留用的美国员工继续捣乱，破坏怠工，致使铁路根本无法正常运营。
最后，法国运河公司在经营管理上也出现了问题，以雷赛布为首的高管层在工程难以为继地情况下，却大肆侵呑公开发行的运河股票资金；为掩盖真相，继续增发债券，公司动用大笔金钱贿赂官员，法国政府先后有150部长和议员接受了贿赂，然而纸包不住火，到1889年，法国洋际运河公司山穷水尽，不得不宣告破产，雷赛布本人也上了法庭。
1894年9月，为了收拾这个烂摊子，法国政府牵头另组了一家公司，接手运河工程，决定将原来的海平式运河改成水闸提升式运河，但是由于雷赛布的工程仅完成了三分之一，预算超过原计划一倍以上，剩下的三分之二又是最艰难的地段，而距离原定的竣工日期只有6年了。
眼看无法按期交工，1898年11月，法方不得不请求哥伦比亚政府将工期宽限至1910年10，2000法郎作为补偿。2月，伦比亚政府派代表尼科拉斯。埃斯格拉来到巴黎，他充分体谅法方的困难，提出只要补偿500法郎即可，这样，法国人就以比较有利的条件得到了延4竣工的权力，虽然如此，完成巴拿马运河仍然是然无期。
海约翰－埃尔兰条约
本来，美国政府就对法国如此轻易地得到巴拿马运河的租让权，感到不满，时任美国总统的拉瑟福德。伯查德。海斯指出：美国必须把巴拿马运河控制在自己手中，它决不能放弃这种控制而将运河交给任何一个欧洲国家！
在美国，以阿尔弗雷德。马汉和西奥多。罗斯福为代表的海权论者，非常重视巴拿马运河的战略地位，1898年>。“俄勒冈”号为了从西雅图赶往古巴参战，居然要绕道合恩角，这一事实极大地刺激了美国政府和舆论。
为了向哥伦比亚和欧洲国家施压，与法国运河公司抗衡，美国也组织了一个巴拿马运河工程临时协会，由南北战争的著名将军、前总统尤利塞斯。格兰特为主席，1880年，美国2巡洋舰驶抵哥伦比亚港口“访问”炫耀武力，1881年2，美国与哥伦比亚签署了一项协定：两国应在巴拿马地峡的战略要点建立海上军事防卫据点，这些据点平时由哥伦比亚人守卫，战时则由美国海军陆战队负责，不过，这项协议很快又被哥伦比亚国会否决。